La colaboración del cardenal Mendoza con los monarcas fue sin fisuras, inmediata y total, tal y como cuando mandó, contra la invasión portuguesa, los ejércitos reales el 1 de marzo de 1476, esta Batalla de Toro, sirvió para asegurar en el trono castellano definitivamente a Isabel.
Mendoza fue, sobre todo en asuntos religiosos, uno de los principales consejeros de los Reyes Católicos, así como uno de los polçiticos más capacitados.
En 1477 terminó con el apoyo francés en favor de Juana y consiguió que se inclinasen hacia los Reyes Católicos en la guerra civil de Navarra; y fue tan admirado por el rey Luis XI de Francia que lo lo nombró Abad de Fécamp. En 1478 recibió el obispado de Osma en administración perpetua e Isabel I legitimó a los dos hijos que engendró con doña Mencia.
El padre de Fernando II de Aragón, Juan II de Aragón, había empeñado el Condado de Rosellón en garantía de un crédito así como el Condado de Cerdaña al rey de Francia Luis XI. Cuando tropas francesas invadían el Rosellón, el 14 de junio de 1474, España que ya estaba en guerra con Francia, también lo estuvo por Cataluña. La diplomacia de Mendoza ofreció a Luis XI una resolución jurídico-diplomática para el conflicto y obtuvo con ello un año de tregua. Las delegaciones diputadas se acercaron a Bayona (Francia) y Fuenterrabía, reuniéndose el 9 de noviembre de 1478 en San Juan de Luz. Por parte de los Reyes Católicos acude Juan Ruiz de Medina; y, por parte del cardenal Mendoza, que actuaba como "tercería" entre España y Francia, se presentó Alonso Yañez, el vicario del obispado de Siguenza, diplomático suyo. De parte del rey de Francia se presentó el Conde de Lescaut y también el obispo de Lubierre, que era abad de San Denis.
El rey francés otorgó poder al cardenal, para la tenencia provisional y en tercería, por capítulo de cinco años (1483) de Perpiñan, capital del condado de Rosellón, incluyendo todas las fortalezas de los dos condados hasta terminar con las diferencias sobre el señorío; y la capitulación de la tregua se ratificó en Guadalupe en el mes de febrero de 1479.
En 1493 Fernando II de Aragón
retomaba la pacífica posesión de ambos condados, de los que era titular por su condición de rey de Aragón y porque por disposición testamentaria el último conde independiente de Rosellón, Gerardo II, estableciera que todo
íntegramente lo daba a su señor el rey de los aragoneses, por la fe
depositada en su rey Alfonso II de Aragón, reconocido como rey en Perpiñán en 1172.La sede arzobispal de Toledo quedó vacante a la muerte de Alfonso Carrillo de Acuña, desde el 1 de julio de 1482, quedando así vacante la sede primada hispana. Pedro González de Mendoza, el 13 de noviembre de 1482, obtiene del papa Sixto IV nombramiento como arzobispo de Toledo y abandona el resto de sus cargos, a excepción del obispado de Sigüenza.
El ahora primado sigue afianzando y reforzando su influencia en la corte por medio de la colocación de personas de su círculo en los puestos clave. Así, a principios de 1492 la reina busca nuevo confesor que habría de sustituir a fray Hernando de Talavera, habiéndo sido éste nombrado arzobispo de Granada; Mendoza insiste a la reina para que acepte a un personaje que pasa a la Historia como oscuro y terco, un franciscano del monasterio de La Salceda, en La ALcarria, con lo que estaba introduciendo en la Corte al futuro Cardenal Cisneros.
Objetivo principal para los Reyes Católicos era la Unidad de España, van ganando territorio hasta que en 1492 se hacen con el terreno que usurparon los musulmanes y hacen suyo el antiguo reino nazarí siempre contando con el apoyo militar y político de Mendoza.
El cardenal Mendoza siempre mantuvo una postura comprensiva con los conversos y su acción política fue importancia en otro magno proyectos de los Reyes Católicos, tal como el viaje de Cristóbal Colón que lo haría descubrir el Nuevo Mundo. El navegante desde el principio contó con el apoyo del I Duque de Medinaceli, Luis II de la Cerda, sobrino del cardenal Mendoza. La familia Mendoza fue un pilar importante en la financiación de los proyectos colombinos hasta conseguir la aprobación real, el interés y el compromiso de Isabel I en un momento crucial en el que tolos los pensamientos y esfuerzos estaban en la reconquista de Granada.
Rodrigo Mendoza, marqués del Cenete, hijo del Cardenal.
Atendiendo a las crónicas al cardenal Mendoza se le conocían tres hijos fruto de los amores en 1460 con Mencía de Lemos, dama de la reina Juana, fueron Rodrigo Díaz de Vivar y Mendoza, futuro marqués del Cenete, que nació en Guadalajara en el palacio Mendoza en 1462; y Diego, que sería Conde de Mélito y Señor de Almenara, que habría nacido en 1468 en el Real del Manzanares. Solicitó y se le concedió la legitimación de ambos el 15 de junio de ese año; y en 1478, el papa Sixto IV le concedió autorización para testar a favor de ellos, y su sucesor el papa Inocencio VIII, el año de 1486, le concedió la verdadera legitimación.
Años más tarde los Reyes Católicos le concedieron la capacidad de instituir mayorazgos a favor de sus hijos.
El tercer hijo del cardenal sería Juan Mendoza, nacido de Inés de Tovar años atrás en Valladolid, pero a este que no se le consignó mayorazgo.
Mendoza muere en Guadalajara el 11 de enero de 1495, después de estar casi un año prostrado por enfermedad renal y habiendo recibido la visita de los Reyes en diversas ocasiones. Deja como heredero de todos sus bienes al Hospital de la Santa Cruz de Toledo y sus restos descansan en el presbiterio de la catedral, tal y como él había elegido.
El Colegio Mayor de la Santa Cruz de Valladolid.
Mendoza ejerción un importante mecenazgo y gracias a él la arquitectura castellana se renovó totalmente con aires renacentistas, sin duda influido por el cardenal Rodrigo de Borja, que habría de ser el futuro Alejandro VI. Su tarea constructiva fue infatigable sabiendo que que la construcción de edificios nobles y su adorno le atraería el cariño del pueblo, más cuando en cada edificio habría de aparecer las armas de su linaje y su escudo heráldico como cardenal.Así sus obras se extendieron por toda Castilla. En Valladolid, el Colegio Mayor Santa Cruz, terminado en 1492.
El hospital de la Santa Cruz de Toledo.
En Toledo, el hospital de la Santa Cruz, también buena parte del palacio arzobispal, más la sillería baja del coro de la catedral que cuenta con la talla de la guerra de Granada, de Rodrigo Alemán. En Alcalá de Henares, reforma el Palacio de los Obispos y amplía las Escuelas Generales. En Sevilla realiza obras en la Catedral, también en el Convento Casa Grande de San Francisco e igualmente en la Iglesia de Santa Cruz. En la catedral de Burgo de Osma realiza la portada principal del mediodía, así como la sacristía y también el púlpito del Evangelio en la Catedral, que sería muy similar al de Sigüenza. En la provincia de Guadalajara, la Casa-palacio de Guadalajara, que es un palacio renacentista de gran fama en el siglo XV y XVI y que fue destruido por un incendio en el siglo XVIII.Otras obras son el Castillo de Jadraque o castillo del Cid, que fue construido con la estructura actual a fines del siglo XV, con el carácter palaciego de las residencias renacentistas ; el Monasterio de Sopetrán, cerca de la desembocadura del río Badiel con el Henares, con construcción de la sacristía; Monasterio de San Francisco, instituido como panteón de la familia Mendoza desde 1395, en Guadalajara en su iglesia sobre todo y desde el siglo XVII, también cripta de los duques del Infantado; Universidad de Sigüenza,donde en 1476 fue fundado el Colegio Grande de San Antonio de Portaceli, aprobó las Constituciones primitivas el Papa Sixto IV, en 1483 y fueron promulgadas el 7 de julio de 1484. Años más tarde, a petición del cardenal, Inocencio VIII promulgó bula en abril de 1489 concediendo permiso para expedir títulos de bachiller, licenciado, maestro y doctor de las materias impartidas. En la Catedral de Sigüenza, realizó varias obras, como el coro.
También fue mecena en Roma y Jerusalén, así en Roma financió la reedificación de la iglesia de la Santa Cruz completa; y en Jerusalén, financia la consolidación de la Iglesia del Santo Sepulcro, así como la construcción de otro templo también en honor de la Santa Cruz.