Su padre fue Diego Orejón y Muela y su madre Ana García de Molina. Estudia leyes en la Universidad de Salamanca y en la de Universidad de Alcalá las summulas.
En Alcalá, el año de 1553, ingresa en la Compañía de Jesús y marcha a estudiar a Coímbra, Universidad en la que estudia y donde empieza su carrera docente, estudiando dos años más en la Universidad de Évora, aquí también se dedica a la enseñanza; pero, enfermo, es enviado a Cuenca en 1591.
Luis de Molina combate el determinismo, proponiendo y oponiendole el libre albedrío. Tendría una muy importante posición en la Polémica de auxiliis. Introduce la noción de la ciencia intermedia o media, la posteriorque sería la anterior a la creación, llamada también ciencia de simple inteligencia y que es anterior a la ciencia de visión, esta otra sería la plena consecución de la perfección de toda la creación y en la que Dios ve las entidades posibles en este mundo, pero que no se actualizarán.
La aportación de esta noción contaría con mucho apoyo, muy especialmente en la Compañía de Jesús; aunque también contaría con detractores especialmente entre los dominicos.
Como obra principal tenemos la "Concordia liberi arbitrii cum gratiæ donis, diuina præscientia, prouidentia, prædestinatione, et reprobatione ad nonnullos primæ partis Diui Thomæ articulos", lo que sería: Concordia del libre albedrío con los dones de la gracia, la presciencia divina, la providencia, la predestinación y la reprobación en relación a algunos artículos de la Primera Parte de Santo Tomás, publicada en 1588. Es conocida como La Concordia.
En política Luis de Molina llegó a afirmar que el poder no reside en el gobernante, sino que este no es más que un administrador. El poder residiría realmente en el pueblo, en el conjunto de los administrados, la ciudadanía, los ciudadanos a los que se consideraría individualmente, con lo cual se adelanta a los pensadores del XVIII y XIX, contándose sus mayores aportaciones en De Iustitia et Iure obra de tres tomos que aparecen entre 1593 y 1600.
A su doctrina se la denomina molinismo pero no debe confundirse con el molinosismo, de Miguel de Molinos, otro teólogo español también.
A Luis de Molina se lo encuadra dentro de la Escuela de Salamanca.