30 de Mayo 1588: en Portugal, el último barco de la Armada Invencible española zarpa de Lisboa hacia el Canal de la Mancha, donde será destruida.
El 19 de febrero de 1588, Alonso Pérez de Guzmán recibe el anuncio de la muerte del Marqués de Santa Cruz y la orden de partir a Lisboa. La Grande y Felicísima Armada se queda sin el arquitecto que la diseñó y Felipe II encomienda el mando de la empresa a Alonso Pérez de Guzmán el Bueno y Zúñiga, VII Duque de Medina-Sidonia, quizás por razones más políticas que militares, quien no tiene menos reparos en la misión que su predecesor.
Es fácil comprender la desesperación del duque quien, según algunos autores[¿quién?] afirman, había declarado de sí mismo «no soy hombre de mar, ni de guerra», aunque en su descargo y según las cartas enviadas al rey podemos leer en concreto:
V.M. me mandó viniese a Lisboa a aparejar esta armada y traerla a mi cargo. Y en aceptar la jornada propuse a V.M. muchas causas propias de su servicio, por do no convenía el que yo la hiciese, no por rehusar el trabajo, si no por ver que se iba a la empresa de un reino tan grande y tan ayudado de los vecinos y que para ello era menester mucha más fuerza de la que V.M. tenía junta en Lisboa. Y así rehusé este servicio por esta causa. Y por entender que se facilitaba más a V.M. el negocio de lo que algunos entendían, que sólo miraran a su real servicio, sin más fines.
Apenas hubo zarpado la Armada, las galernas dispersaron la flota frente a La Coruña, empujando a algunos barcos hasta el sureste de Inglaterra, y a otros hacia el golfo de Vizcaya. Llevó más de un mes volver a reunir la flota. Por su parte, el duque de Medina-Sidonia volvió a aconsejar una vez más al rey que desistiese de la empresa o que le relevase del mando.
Al mismo tiempo, los ingleses enviaron a la desesperada una flota de guerra destinada a enfrentarse a la Gran Armada mientras ésta se hallaba amarrada en La Coruña, pero las condiciones meteorológicas eran tan malas que los ingleses ni siquiera consiguieron llegar a España y hubieron de regresar a sus puertos.
Quizá la primera y la más extendida de las tergiversaciones que sucedieron al desastre de la Armada, es precisamente la de traducir dicho desastre en una victoria militar inglesa.
El abandono de la pretensión de invadir Inglaterra por parte de la Grande y Felicísima Armada se debe atribuir principalmente a la muerte en febrero de 1588 por fiebres tifoideas del genial almirante que había diseñado la Armada y que estaba destinado a mandarla, don Álvaro de Bazán, y a la imposibilidad de utilizar libremente los puertos de Flandes debido al levantamiento contra el dominio español que se daba en aquella zona.
La afirmación, carente de base y comúnmente aceptada incluso en España hasta fechas recientes, de que la Gran Armada estaba formada por «navíos muy pesados, que habían sido derrotados por los navíos ingleses mucho más ligeros y con cañones de más alcance» ha sido calificada recientemente como un absurdo, ya que la flota fue diseñada por uno de los más notables marinos que hubiese dado España, vencedor de la batalla de Lepanto, la batalla de la Isla Terceira y experto en el combate naval oceánico. Diversos historiadores navales militares -como David Goodman, José Luis Casado y Agustín Ramón Rodríguez González- afirman que, en principio, la Grande y Felicísima Armada estaba perfectamente concebida y diseñada para el propósito que se le había encomendado.
Lisboa, protegida de forma natural por el estrecho acceso de la boca del Tajo y capaz de recibir los mayores barcos, se convirtió muy pronto en centro estratégico para las operaciones navales de la monarquía. De Lisboa partió la expedición naval que, bajo el mando del primer marqués de Santa Cruz, Álvaro de Bazán, conquistó las Azores, donde derrotó a la flota del pretendiente portugués, dom António, formada sobre todo por barcos franceses. El núcleo de la flota de guerra española estuvo formado por los once galeones portugueses con armamento pesado tomados tras la anexión; Castilla no poseía todavía barcos de guerra de tanto tonelaje. Los mismos galeones portugueses serían poco después el núcleo de la Armada Invencible de 1588. Pero ya en los años ochenta el éxito de la acción de las Azores demostró que España era una potencia naval atlántica en alza